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        關注完整版安評!國家藥監局高研院安全評估專題培訓小結(2023年9月)


        背  景


               2021年5月1日,《化妝品安全評估技術導則(2021年版)》(以下稱《技術導則》)開始施行。自2022年1月1日起,化妝品注冊人、備案人提交簡化版產品安全評估報告至今已有一年多的時間,化妝品法規從業人員基本都知道這項要求。明年五一后(2024年5月1日),就需要提交完整版的安評,各大企業從業人員也應開始重視起來,盡快了解完整版安評的要求。

               9月22-24日,國家藥品監督管理局高級研修學院在于上海舉辦了第三期化妝品安全評估專題培訓班,本次培訓主題包括:化妝品安全評估方法及技術、安全事件應對、毒理學檢測及毒理數據采用常見問題分析、安評關注要點、化妝品安評總體原則及技術審評要點、技術審評中常見問題及分析。

               綜普技術部同事參加整個培訓,對培訓中涉及的熱點問題進行了認真梳理和總結?,F將其課程小結心得匯總并提供給大家作為參考,最終的意見以官方審評為準。

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        一、風險和危害是否等同?

               在進行安全評估前,要先了解風險和危害的概念。危害(Hazard)是指原料或風險物質在暴露情況下對人體產生不良效應的屬性;風險(Risk)是指暴露條件下,原料或風險物質對使用者產生有害作用的可能性及強度的定量或定性估計。從定義可以看出,危害和風險并不等同,有危害的物質,在控制暴露的條件下,也能將風險降低至可接受水平。

        二、完整版和簡化版安評報告對比

                很多企業最關心的,是完整版安全評估相比簡化版增加了哪些要求,具體要求可以點開下圖查看。

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               值得一提的是,《技術導則》中并沒有明確提到完整版安全評估報告的證據類型是否還能采用本企業的歷史使用濃度和《已使用化妝品原料目錄》的原料最高歷史使用量,從各方面信息推理判斷,這兩種證據類型不能在完整版安評中采用。近期中檢院發布的《兒童化妝品技術指導原則》中提到化妝品安全評估報告(完整版)可采用的證據類型也不包括本企業的歷史使用濃度和《已使用化妝品原料目錄》的原料最高歷史使用量。

               屆時完整版安評可以采用哪種類型的證據,是否還會有其他的方式,還需要以相關部門發布的公告為準。

        三、按照《技術導則》要求,風險評估程序有哪些步驟?

             《技術導則》明確,化妝品安全評估程序共有四個步驟,分別是危害識別、劑量反應關系評估、暴露評估、風險特征描述。

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        危  害  識  別

               危害識別是指基于毒理學試驗、臨床研究、不良反應監測和人群流行病學研究等的結果,從原料和/或風險物質的物理、化學和毒作用特征來確定其是否對人體健康存在潛在危害。前文所說的原料毒理學數據就是在這個步驟中呈現,包括急性毒性、刺激性/腐蝕性、致敏性、光毒性、光變態反應、遺傳毒性、重復劑量毒性、生殖發育毒性、慢性毒性/致癌性及其他可能的健康危害效應。

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        劑  量  反  應  關  系

        劑量反應關系評估是用于確定原料和/或風險物質的毒性反應與暴露劑量之間的關系。

        ◆對原料和/或風險物質的有閾值毒性效應的劑量反應關系評估,需確定原料的NOAEL或BMD;

        ◆對于原料和/或風險物質的無閾值致癌效應,可通過劑量描述參數T25BMD等來進行劑量反應關系評估;

        ◆對于存在致敏風險的原料和/或風險物質,可通過NESIL進行劑量反應關系評估。

               其中,有閾值毒性效應是指必須在超過一定的劑量限值(閾劑量)之后,才會引起機體出現損傷的毒性效應。很多企業都比較關注BMD,BMD指基準劑量(Benchmark Dose),是一種物質引起某種特定的、較低健康風險發生率(一般在1%~10%之間)的劑量。與傳統的NOAEL法比較,基準劑量( BMD)法有許多優點,能更科學地進行風險評估。

        暴  露  評  估

              暴露評估指通過對化妝品原料和/或風險物質暴露于人體的部位、濃度、頻率以及持續時間等的評估,確定其暴露水平。暴露評估依賴于特定產品及特定使用方法。

        風  險  特  征

              風險特征描述指化妝品原料和/或風險物質對人體健康造成損害的可能性和損害程度的描述??赏ㄟ^計算安全邊際值、終生致癌風險(LCR)、可接受暴露水平與實際暴露量的比較分別對化妝品原料和/或風險物質對人體引起有閾值毒性效應、無閾值致癌效應和致敏效應進行描述。

        評  估  舉  例

        問題在面霜類產品或者洗發香波中添加5%原料A時是否安全?

        毒理學終點

        急性毒性:經口LD50>5000 mg/kg;
        刺激性:100%濃度下對皮膚和眼睛無刺激性;
        皮膚致敏性:無致敏性;
        光毒性和光致敏性:無光毒性,無光致敏性;
        致突變性:無致突變性;
        系統毒性:經口重復劑量毒性NOAEL值=50 mg/kg bw/day

        暴露評估

        面霜中原料的暴露量:24.14 mg/kg bw/day×5%=1.207 mg/kg bw/day
        洗發香波中原料的暴露量:1.51 mg/kg bw/day×5%=0.0755 mg/kg bw/day
        (以上暴露數據取自SCCS Notes of guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation 12th revision)

        風險特征描述

        面霜 

        MoS=NOAEL÷SED=50÷1.207=41.425<100

        洗發香波

        MoS=NOAEL÷SED=50÷0.0755=662.25>100

        因此,該原料在洗發香波中的應用風險在可接受范圍內,需進一步評估在面霜中的應用風險。

        四、化妝品安全評估局部毒性和系統毒性試驗主要有哪些?

        局部毒性包括

        (1)皮膚和/或眼睛刺激性/腐蝕性;

        (2)皮膚致敏性(皮膚變態反應);

        (3)皮膚光毒性;

        (4)皮膚光變態反應。

        其中,產品出現刺激性和致敏性是最常見的化妝品不良反應。

        系統毒性包括

        (1)急性毒性(急性經口和/或經皮);

        (2)遺傳毒性;

        (3)重復劑量毒性;

        (4)生殖發育毒性;

        (5)慢性毒性/致癌性;

        (6)毒代動力學等。

        五、哪些情況下可以豁免系統毒性?

        ①具有悠久食用歷史的原料;
        ②聚合物?;瘜W合成的由一種或一種以上結構單元,通過共價鍵鏈接,平均相對分子質量大于1000道爾頓,且相對分子質量小于1000道爾頓的低聚體含量少于10%,結構和性質穩定的聚合物(具有較高生物活性的原料除外);
        ③無透皮吸收的原料。

        評  估  案  例

             《已使用化妝品原料目錄》中序號00435原料 PEG/PPG-10/30 共聚物,用于淋洗類產品中,無CIR、SCCS等權威機構評估結論,也無《已使用化妝品原料目錄》最高歷史使用量。

        評估思路

            局部毒性

           ◆原料MSDS表明,原料對小鼠和兔子無刺激性;

           ◆成品毒理試驗結果為無皮膚刺激性、無眼刺激性、無致敏性、無光毒性;

           系統毒性

           ◆PEG/PPG-10/30 共聚物由環氧乙烷聚合形成,平均相對分子質量大于1000道爾頓,結構和性質穩定,不考慮透皮吸收,因此可豁免系統毒性。

        六、采用原料食用歷史以豁免系統毒性需要注意哪些問題? 

        ①要注意原料具有一定范圍的人群和時間的食用歷史證明,或國內外相關部門機構發布的可安全食用的原料;
        ②要注意所用化妝品原料和具有食用歷史的原料的相關性。如某植物果實有可食用歷史,不能證明該植物根提取物可豁免系統毒性;
        ③如果是植物提取物,還要注意提取工藝、提取濃度、提取溶劑等問題。

        七、安全評估能否采用《藥典》作為評估依據?  

               不能?!端幍洹丰槍Φ娜巳翰皇瞧胀ㄈ巳?,《藥典》中的“用法與用量”是產生藥效下的劑量,與化妝品使用人群、用量依據不同,因此《藥典》不能作為安全評估的證據。

        八、采用毒理學關注閾值方法(TTC)應當注意哪些問題?

        ①毒理學關注閾值(TTC)方法適用于化學結構明確,且不包含嚴重致突變警告結構的原料或風險物質;
        ②該方法不適用于金屬或金屬化合物、強致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝基化合物、聯苯胺類和肼等)、蛋白質、類固醇、高分子質量的物質、有很強生物蓄積性物質以及放射性化學物質和化學結構未知的混合物等。

        九、采用分組/交叉參照(Grouping/Read Across)方法應該注意哪些問題?

        ①分組/交叉參照方法不適用于局部毒性的評估;
        ②分組/交叉參照方法不適用于功效成分的評估;
        ③所參照的化學物與該原料或風險物質有相似的化學結構,相同的代謝途徑和化學/生物反應性,其中結構相似性表現在: 

        a.各化學物質具有相同的官能團(如醛類、環氧化物、酯類、特殊金屬離子物質);

        b.各化學物質具有相同的組分或被歸為相同的危害級別,具有相似的碳鏈長度;

        c.各化學物質在結構上(如碳鏈長度)呈現遞增或保持不變的特征,這種特征可以通過觀察各化學物質的理化特性得到;

        d.各化學物質由于結構的相似性,通過化學物質或生物作用后,具有相同的前驅體或降解產物可能性。

        以上四個條件應當同時滿足。

        寫  在  最  后    

               化妝品的安全評估,尤其是完整版安全評估,對很多企業來說是一個挑戰,也需要靜下心來不斷的研究和積累。綜普咨詢團隊擁有以毒理學家為主導的安全評估部門,對特殊類&普通類化妝品、進口化妝品以及新原料的安全評估,都有深入的分析和心得。

              大家在化妝品安全評估方面有任何疑問或者碰到難題,歡迎聯系綜普團隊,共研共進步!

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